基因疗法真的有效吗？治疗技术前景又如何？

早在今年8月30日，已有来自瑞士诺华公司的一个新基因疗法获得FDA批准。该疗法将用于治疗25岁以下的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。最近，美国一家公司针对“先天性黑蒙症”的基因疗法药物Luxturna在3期临床医疗试验中取得进展：在接受治疗的29名患者中，有27名患者的视力得到显著改善。“先天性黑蒙症”是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变，会逐渐致盲。其病因是一个被称为RPE65的基因发生突变或失去功能。

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基因疗法对抗人类疾病的征程始于20世纪50年代。至今有许多基因疗法被批准，还有更多的在研究和临床试验阶段。那么，基因疗法真的有效吗？治疗技术前景又如何？

1990年，美国国立卫生研究院的安德森团队针对重症联合免疫缺陷病（SCID）的基因疗法，是历史上最早取得治疗效果的。

4岁女孩阿莎提•德席尔瓦患有重症联合免疫缺陷病。安德森团队从德席尔瓦体内取出白细胞，在体外利用逆转录病毒载体把能够正确编码腺苷脱氨酶的ada基因插入女孩的白细胞基因组中，再将这些基因工程改造后的白细胞输入女孩体内。结果证明，德席尔瓦体内的白细胞可以正确合成腺苷脱氨酶。

这只是个案，而且德席尔瓦至今仍需要经常性地接受类似疗法，以确保和维持疗效。尽管如此，这仍是基因疗法的一个极其重要的进展。

简单来说，基因疗法是利用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正致病基因的缺陷而根治疾病，包括遗传病和一般疾病。对致病基因的纠正，既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。

因此，基因疗法有多种做法，如基因矫正，即纠正致病基因中的异常碱基，保留正常部分；基因置换，正常基因通过同源重组技术，原位替换致病基因，使细胞内的DNA完全恢复正常状态；基因增补，把正常基因导入体细胞，通过基因的非定点整合使其表达，以补偿缺陷基因的功能或使原有基因的功能增强，但致病基因本身并未消除；基因失活，将特定的反义核酸（反义RNA、反义DNA）和核酸酶导入细胞，阻断某些基因的异常表达，实现治疗目的；免疫基因疗法，把产生抗病毒或肿瘤免疫力的对应与抗原决定簇基因导入机体细胞等。

基因疗法是充满希望的，但也伴随着失败、病情复发等巨大风险。未来，基因疗法需要在三个方面进行改善和探索，才有可能进入常规治疗。

首先是要解决基因载体的局限性。基因疗法导致人死亡的悲剧，根源在于依赖病毒导入治疗性基因。为避免这样的副作用，需要对已有载体进行优化改造，使其更为安全。同时，需要开发多样化的病毒和非病毒载体，并解决治疗基因的可持续性和可调控性表达，防止基因输送时的错误和治疗时的脱靶。

其次，基因疗法要应对疾病的多样性和复杂性。目前被批准的基因疗法大多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病，并且效果有限。比如，针对黑色素瘤的基因疗法只对16%的患者有作用。对于多基因疾病，如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，是否能设计出有针对性的基因治疗方案和选择适合的基因载体，还是个未知数。

最后，基因疗法要针对患者进行个性化治疗。尽管患者患同一种疾病，但不同患者的病情、患病程度、组织器官损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力千差万别。这是个难题，因为个体性很难事先通过动物模拟试验得知，需要具体的临床实践来探索，而这可能造成更多的因个体差异而产生的副作用和失败。

尽管如此，人类的探索还将继续。不轻言失败，也不轻言胜利或忽略困难，这才是对待基因疗法的正确态度。